Die Exposition gegenüber Pestizidbestandteilen führt zu wiederholten Schwangerschaftsverlusten, indem der oxidative Stress und die Apoptose der Plazenta erhöht werden: ein Fall

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 9147 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Wir untersuchten die Plasmaspiegel von Pestizidkomponenten, nämlich polychlorierte Biphenyle (PCBs), Dieldrin, Dichlordiphenyldichlorethylen (DDE), Ethion, Malathion und Chlorpyrifos, in Fällen von wiederkehrendem Schwangerschaftsverlust (RPL) und testeten ihre Assoziationen mit Biomarkern für oxidativen Stress (OS) in der Plazenta [ Stickstoffmonoxid (NO.), Thiobarbitursäure-reaktive Substanzen (TBARS), reduziertes Glutathion (GSH) und Superoxiddismutase (SOD)] und mit plazentaren apoptotischen/antiapoptotischen Indizes (Bcl-2 und Caspase-3) und bewerteten ihren möglichen Schnitt -off-Punkte zur Unterscheidung von RPL-Fällen. An der Studie nahmen 101 schwangere Frauen teil, aufgeteilt in: G1 [n = 49, Kontrolle, normale Schwangerschaft im 1. Trimester, normale Geburtsgeschichte mit mindestens einer vorherigen normalen Lebendgeburt], G2 [n = 26, Fälle mit verpasster Abtreibung (< 3 Abtreibungen) vor der 24. Schwangerschaftswoche] und G3 [n = 26, Fälle mit verpasster Abtreibung (≥ 3 Abtreibungen) vor der 24. Schwangerschaftswoche]. Die Plasmapestizidspiegel wurden mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie analysiert. Plasma-humanes Choriongonadotropin (HCG), Plazenta-OS, Bcl-2 und Caspase-3 wurden mit den entsprechenden Methoden und Kits analysiert. Die Plasma-PCB-, DDE-, Dieldrin- und Ethionspiegel waren bei RPL-Fällen signifikant höher als bei normalen Schwangerschaften (p ≤ 0,001). Diese Werte korrelierten positiv mit dem Plazenta-OS und der Apoptose und negativ mit den Plasma-HCG-Spiegeln. Außerdem waren diese Werte zuverlässige Indikatoren für das RPL-Risiko. Malathion und Chlorpyrifos wurden bei keinem der Studienteilnehmer nachgewiesen. Bei spontanen RPL-Fällen können Pestizide Risikofaktoren sein. Sie sind mit einem zunehmenden Plazenta-OS und einer Plazenta-Apoptose verbunden. Es sollten spezifische Maßnahmen ergriffen werden, um die Belastung der Mütter durch diese Schadstoffquellen zu verringern, insbesondere in unterentwickelten Ländern und Entwicklungsländern.

Unter einem wiederkehrenden Schwangerschaftsverlust (RPL) versteht man den Verlust von drei oder mehr aufeinanderfolgenden Schwangerschaften vor der 24. Schwangerschaftswoche. Weltweit sind 2–3 % der Paare betroffen, die versuchen, schwanger zu werden. Etwa 50–70 % dieser Fälle haben eine unbekannte Ätiologie1. Tatsächlich ist die Schwangerschaft eine sensible Phase für Frauen, in der sie anfällig für schädliche Umweltschadstoffe sind, die sich negativ auf die Gesundheit des Fötus auswirken können2,3,4,5,6. Die Exposition gegenüber diesen Schadstoffen ist in einem erheblichen Prozentsatz der RPL-Fälle ein Risikofaktor7,8,9.

Viele dieser Schadstoffe stören die Funktionen des endokrinen Systems, d. h. endokrine Disruptoren (EDs). Sie können verschiedene biologische Prozesse verändern, einschließlich Immunmetabolismus und Reproduktion10. Die Exposition gegenüber EDs während der Schwangerschaft hat schädliche Auswirkungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Präeklampsie, fetale Wachstumsbeschränkung (FGR), Schwangerschaftsverlust (PL) und Frühgeburt2,3,4,5,6. Organochlorpestizide (OCPs) und Organophosphatpestizide (OPPs) sind Beispiele für EDs6,8,10. Zu den OCPs gehören viele Chemikalien wie polychlorierte Biphenyle (PCBs), Dieldrin, Aldrin und Dichlordiphenyltrichlorethan (DDT) sowie sein Derivat Dichlordiphenyldichlorethylen (DDE). Zu den OPPs gehören eine Vielzahl von Chemikalien wie Ethion, Malathion und Chlorpyrifos11.

Die aktuelle Arbeit untersuchte die Plasmaspiegel von PCB, DDE, Dieldrin, Ethion, Malathion und Chlorpyrifos in RPL-Fällen und testete deren Zusammenhang mit den Biomarkern für oxidativen Stress (OS) in der Plazenta [Stickstoffmonoxid (NO), Thiobarbitursäure-reaktive Substanzen (TBARS). ), reduziertes Glutathion (GSH) und Superoxiddismutase (SOD)] und mit plazentaren apoptotischen/antiapoptotischen Indizes (BcL-2 und Caspase-3). Außerdem wurden in der Studie die möglichen Grenzwerte der Plasmaspiegel dieser Chemikalien bewertet, anhand derer RPL-Fälle unterschieden werden könnten.

Die aktuelle Fall-Kontroll-Studie wurde im Women's Health Hospital der Assiut University durchgeführt. An der Studie nahmen zwischen November 2022 und März 2023 101 schwangere Frauen teil. Für alle Teilnehmerinnen wurden vollständige persönliche, medizinische und geburtshilfliche Anamnesen erhoben sowie körperliche und geburtshilfliche Untersuchungen, Routineuntersuchungen und Sonographien durchgeführt. Die teilnahmeberechtigten Frauen wurden in drei Gruppen eingeteilt (G1, G2 und G3).

Einschlusskriterien: G1: eine gesunde Kontrollgruppe mit einer normalen Schwangerschaft im 1. Trimester, normaler Geburtsgeschichte und mindestens einer vorherigen normalen Lebendgeburt (n = 49), G2: Fälle, bei denen eine Fehlgeburt diagnostiziert wurde und die eine Vorgeschichte von < 3 Abtreibungen ergaben vor der 24. Schwangerschaftswoche (n = 26) und G3-Fälle, bei denen ein verpasster Schwangerschaftsabbruch diagnostiziert wurde und die eine Vorgeschichte von ≥ 3 Abtreibungen vor der 24. Schwangerschaftswoche aufwiesen (G3; n = 26)12.

Ausschlusskriterien: Frauen wurden ausgeschlossen, sobald sie systemische Erkrankungen oder andere mögliche Ursachen für RPL aufwiesen, wie endokrine Störungen, Uterusprobleme, immuninflammatorische Erkrankungen, mögliche Chromosomenaberrationen (Familienanamnese) und Infektionen wie TORCH-Infektionen13.

Zehn ml Blut wurden aus der Vena antecubitalis in einem EDTA-haltigen Röhrchen gesammelt, 10 Minuten lang bei 4000 U/min zentrifugiert und das Plasma bei –20 ° C gehalten. Zum Zeitpunkt der Analyse ließ man die Proben auf Raumtemperatur erwärmen. Die Plasma-HCG-Spiegel wurden mit dem HCG ELISA Kit (MyBioSource, Inc. San Diego, CA 92195-3308, USA, Kat.-Nr. MBS704531) gemessen.

Für die Pestizidanalyse wurde n-Hexan (1:1, v/v) zu den Proben gegeben, gut gemischt und bei 6600 U/min zentrifugiert (für 5 Minuten bei 25 °C), dann wurde die n-Hexan-Schicht in einen Autosampler gegossen Fläschchen (1 µL wurde in den GC injiziert) und mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) analysiert.

Verschiedene Arten von PCBs, DDE, Dieldrin, Ethion, Malathion und Chlorpyrifos mit hoher Reinheit (≥ 96,0 %), Methanol und Hexan waren rein von Aldrich.

Zur Herstellung der Standardlösungen wurden reine Standard-Pestizidkomponenten (1000 µg/ml) verwendet. 1 mg davon wurde in 1 ml absolutem Methanol gelöst. Die Standardlösungen wurden eingefroren und vor Licht geschützt aufbewahrt und bis zur Verwendung ständig auf Anzeichen von Zersetzung oder Verdunstung überprüft. Sekundärverdünnungen wurden unter Verwendung von absolutem Methanol hergestellt.

Das GC-MS-Analysesystem ist mit einer Temperaturprogrammierfunktion, einem Splitless-Injektor, einer Kapillarsäule und einem Massenquadrupolspektrometrie-Detektor (GC/MS) (7890A/5975B, USA) ausgestattet. Zur Messung der Peakflächen und -höhen wurde ein Computerdatensystem (MSD ChemStation E.0201.1177) von Agilent Technologies verwendet. Die verwendete Analysesäule war DB-1701P (30 m × 0,25 mm × 0,25 µm), Agilent Teile-Nr. 122-7732.

Die Ofentemperatur wurde 0,50 Minuten lang auf 60 °C eingestellt, dann mit 120 °C/Minute auf 140 °C erhöht, mit 11 °C/Minute auf 228 °C und dann 1 Minute lang mit 6,2 °C/Minute auf 234,22 °C, 234,47 °C °C für 1 Minute bei 0,25 °C/Min., dann auf 260 °C für 5 Min. bei 11 °C/Min. erhöht. Das Volumen der injizierten Probe betrug im Splitless-Modus 1 µL. Die Injektortemperatur wurde auf 250 °C eingestellt. Helium (99,999 %, Reinheit) wurde als Träger mit Rampenfluss verwendet, 0,5 ml/min für 10,9 Minuten, dann 1 ml/min pro Minute bis 1 ml/min für 30 Minuten.

Das Massenspektrometer wurde im Elektronenstoß (70 eV Ionenenergie) mit 4,0 min Lösungsmittelverzögerung, SIM-Erfassungsmodus, Massenquadrupol und einer Massenquelle bei 150 °C und 230 °C betrieben.

Zehn g Plazentaproben wurden dreimal mit normaler Kochsalzlösung und zweimal mit einer Phosphatpufferlösung (PBS) gewaschen. Nach dem Absaugen des PBS wurde eine Lyselösung (2 ml) hinzugefügt, dann wurden die Proben homogenisiert und 1 Stunde lang leicht geschüttelt. Die Homogenate wurden dann 10 Minuten lang bei 1500 U/min zentrifugiert und die Lysate in Aliquots bei – 80 °C bis zur Verwendung aufbewahrt.

Die gesamte Plazentaproteinkonzentration wurde nach dem Verfahren von Lowry et al.14 unter Verwendung des Folin-Phenolreagenzes gemessen. Die Bcl-2- und Caspase-3-Spiegel in der Plazenta wurden mit einem Invitrogen™ Bcl-2 Human Sandwich ELISA Kit und einem Caspase-3 Human Instant ELISA Kit (Thermo Fisher Scientific Inc, A-1030 Wien, Österreich, Kat.-Nr. BMS244-3) gemessen BMS2012INST). Die Werte wurden als ng/mg Protein im Plazentagewebeextrakt ausgedrückt.

Etwa 5 g Plazentaproben wurden wie zuvor besprochen verarbeitet, hier verwendeten wir jedoch Krebs-Henseleit-Pufferlösung zum Waschen anstelle von PBS und hielten sie bei –80 °C eingefroren. Um NO zu messen, wurden 100 mg gefrorenes Plazentagewebe mit 2 ml Krebs-Henseleit-Puffer homogenisiert. Das Nein. Die Konzentrationen in den Überständen wurden mit einer Chemolumineszenztechnik gemessen15.

Zweizig-Gramm-Proben der Plazenta wurden dreimal mit normaler Kochsalzlösung gewaschen. Sie wurden eiskalt in Tris-HCl-Puffer (50 mM, pH 7,0)/1 mM EDTA homogenisiert, um ein 10 %iges (Gew./Vol.) Homogenat herzustellen, und 30 Minuten lang bei 120.000 U/min zentrifugiert. Ein mM Phenylmethansulfonylfluorid (PMSF) wurde zur Supenata gegeben und sofort spektrophotometrisch auf die SOD-Aktivität analysiert, und zwar nach der von Paoletti und Mocali16 beschriebenen Methode, wobei sich eine Einheit der SOD-Aktivität auf die Menge an Enzym bezog, die die Oxidation von NAD hemmt( P)H um 50 % und gemessen als (U/mg Protein im Plazentagewebeextrakt).

Die plazentaren GSH-Konzentrationen wurden spektrophotometrisch bei 412 nm nach der von Beutler et al.17 beschriebenen Methode mit Dithiobis-2-nitrobenzoat in 0,3 M Phosphatlösung gemessen. Die Konzentration wurde als µM/mg Protein im Plazentagewebeextrakt mit einem GSH M-Extinktionskoeffizienten von 13.600 ausgedrückt.

Bei 4 °C wurde die mütterliche Dezidua abgestreift und 10 g des Kernteils (Zotte) der Plazenta gesammelt, in winzige Fragmente geschnitten und mehrmals mit Hepes/Tris-Puffer (10 mM, pH 7/Mannitol) gewaschen. 300 mM), um Blut zu entfernen. Die Proben wurden homogenisiert, kräftig gerührt und über ein Käsetuch filtriert. Dann wurde PMSF hinzugefügt und mit ihnen bis zu einer Endkonzentration von 0,2 mM gemischt, bevor sie 30 Minuten lang bei 50.000 U/min zentrifugiert wurden. Die gesammelten Pellets wurden Anschließend wurde mit 12 mM MgCl2 behandelt und 15 Minuten lang bei 3000 U/min zentrifugiert, um das BBM von Nicht-BBM-Anteilen zu trennen. Die Überstände wurden erneut 3 Minuten lang bei 6000 U/min zentrifugiert und die Pellets wurden dann in 4 ml Puffer erneut aufgelöst und umgeleitet über eine 26-Gauge-Nadel18. Die Reinheit von BBM wurde durch Beobachtung der Verstärkung seines Markers alkalische Phosphatase und der negativen Tests bewertet, die anderen Membranen, nämlich Na+-K+-ATPase, Succinat-Dehydrogenase und Cytochrom-C-Reduktase, entsprachen18,19.

Um die Lipidperoxidation zu messen, wurde die Hemmung aller weiteren durch die Anwesenheit von Übergangsmetallen katalysierten Reaktionen durch Behandlung der gereinigten BBMs mit einer Mischung aus 5 mM EDTA/1 mM Ascorbinsäure/PMSF erreicht. Die TBARS wurde nach dem Verfahren von Cyanomon et al.20 gemessen. Kurz gesagt, die Proben wurden 10 Minuten lang mit Trichloressigsäure (20 %)/Thiobarbitursäure-Reagenzien auf 100 °C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und die TBARS wurden spektrophotometrisch bei 532 nm gemessen.

Zur Verarbeitung und Untersuchung der Daten wurde SPSS Version 26 verwendet. Die Datenverteilungen wurden mithilfe des Shapiro-Wilk-Tests überprüft. Der Student-T-Test und die einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA) verglichen kontinuierliche Variablen21. Zum Vergleich kategorialer Variablen wurde der Chi-Quadrat-Test verwendet. Wir haben die Korrelationen zwischen kontinuierlichen Variablen anhand der Pearson-Korrelation (r) untersucht. Die Fähigkeit der Variable, RPL-Fälle zu unterscheiden, wurde mithilfe der Receiver Operating Characteristic Curve (ROC)22 untersucht. p-Werte ≤ 0,05 wurden als signifikant angesehen.

Die Studie wurde gemäß den Richtlinien der Deklaration von Helsinki durchgeführt und vom Institutional Review Board der medizinischen Fakultät der Assiut-Universität genehmigt [IRB: 17300933]. Von allen an der Studie beteiligten Frauen wurde eine Einverständniserklärung eingeholt.

In G3 wurde im Vergleich zu G2 und G1 ein signifikant hoher Prozentsatz berufstätiger Mütter und derjenigen festgestellt, die in der Vergangenheit (aktiv/passiv) geraucht hatten und chronisch Pestiziden, Insektiziden und Herbiziden ausgesetzt waren (Tabelle 1). Das Alter der Mutter und der Wohnort zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen (Tabelle 1).

In der aktuellen Studie wurden PCB28, PCB52, PCB118 und PCB180 bei 49,5 %, 79,2 %, 58,4 % bzw. 60,4 % der Studienteilnehmer nachgewiesen. DDE und Dieldrin wurden bei 30,7 % und Ethion bei 45,5 % der Studienteilnehmer nachgewiesen. Die Werte aller dieser Substanzen waren in G3 signifikant höher als in G2 und G1 und in G2 als in G1 (Tabelle 2 und Abb. 1). Bei den HCG-Werten war das Gegenteil der Fall (Tabelle 2). Malathion und Chlorpyrifos wurden bei keinem der Studienteilnehmer nachgewiesen (Daten nicht in der Tabelle aufgeführt).

Gruppierter Balken für den Mittelwert von polychlorierten Biphenylen (PCBs), Dichlordiphenyltrichlorethan (DDE), Dieldrin und Ethion (µg/l) im Plasma in den drei untersuchten Gruppen.

Die GSH-, SOD- und Bcl-2-Spiegel in der Plazenta waren in G3 signifikant niedriger als in G2 und G1 und in G2 als in G1 (Tabelle 3, Abb. 2 und 3). Das Gegenteil wurde bei den Plazenta-TBARS- und Caspase-3-Spiegeln beobachtet (Tabelle 3, Abb. 2 und 3).

Gruppierter Balken für den Mittelwert von plazentarem Stickstoffmonoxid (NO), Thiobarbitursäure-reaktiven Substanzen (TBARS), Glutathion (GSH) und Superoxiddismutase-Aktivität (SOD) in G2 und G3.

Gruppierter Balken für den Mittelwert der plazentaren Bcl-2- und Caspase-3-Spiegel in G2 und G3.

Die Plasmaspiegel von PCB, DDT, Dieldrin und Ethion korrelierten positiv mit den Plazenta-NO, TBARS- und Caspase-3-Spiegeln, während sie negativ mit den Plasma-HCG- und Plazenta-GSH-, SOD- und Bcl-2-Spiegeln korrelierten (Tabelle 4).

Nicht in der Tabelle aufgeführt, korrelierten die plazentaren Bcl-2-Spiegel positiv mit den plazentaren GSH- und SOD-Spiegeln (r = 0,830 bzw. = 0,983, p < 0,001 für beide), während sie negativ mit den plazentaren NO-Spiegeln korrelierten. und TBARS-Werte (r = − 0,977 bzw. − 0,763, p < 0,001 für beide). Gegensätzliche Ergebnisse wurden hinsichtlich der Korrelationen der plazentaren Caspase-3-Spiegel mit den plazentaren GSH-, SOD-, NO.- und TBARS-Spiegeln festgestellt (r = − 0,837, − 0,964, 0,971 bzw. 0,831 und p < 0,001 für alle).

Die Grenzwerte, AUC, Sensitivität und Spezifität für die Fähigkeit der Plasma-PCB-, DDE-, Dieldrin- und Ethionspiegel, Fälle von wiederkehrendem Schwangerschaftsverlust zu erkennen, sind in Tabelle 5 und Abb. 4 dargestellt.

ROC-Kurve (Receiver Operating Characteristic) für die Fähigkeit von polychloriertem Biphenyl (PCB), Dichlordiphenyltrichlorethan (DDE), Dieldrin und Ethion im Plasma, Fälle von wiederkehrendem Schwangerschaftsverlust (RPL) zu erkennen.

Die Exposition gegenüber zahlreichen verbotenen Pestizidbestandteilen ist aufgrund ihrer weiterhin weit verbreiteten weltweiten Verwendung unvermeidlich23,24,25. Zu den Quellen dieser Komponenten zählen die Industrie (z. B. Weichmacher), die Landwirtschaft (z. B. Pestizide und Herbizide) und sogar hausbedingte Belastungen (z. B. Rauchen, Insektizide und beschädigte Farben)6,26. Die Exposition gegenüber diesen Schadstoffen erfolgt durch verunreinigte Lebensmittel, Wasser oder Inhalation6. Das Recycling von Elektroschrott ist eine Hauptquelle der PCB-Exposition27. Wasserproben aus dem Nil in Ägypten zeigten deutlich höhere PCB-Werte als zulässig, insbesondere PCB-138, was auf eine kontinuierliche Vergiftungsquelle hinweist25.

Die aktuelle Studie ergab bei RPL-Fällen höhere Konzentrationen an PCB, DDE, Dieldrin und Ethion als bei normalen Schwangerschaften, und diese Konzentrationen korrelierten mit den Konzentrationen von Plazenta-OS und Apoptose und umgekehrt mit den Plasma-HCG-Konzentrationen. Auch die mütterlichen Plasmaspiegel dieser Chemikalien zeigten eine gute bis ausgezeichnete Fähigkeit zur Unterscheidung von RPL-Fällen (zuverlässige Marker für das RPL-Risiko).

Diese Ergebnisse stimmten mit vielen früheren Studien überein3,8,26,27,28. Bei diesen Chemikalien handelt es sich um EDs, die die normale Körperhomöostase stören können, was zu schwerwiegenden Gesundheitsproblemen wie bösartiger Transformation, abnormaler Fortpflanzung, Fehlentwicklung des Fötus und Diabetes mellitus führen kann26,28. Die intrauterine Exposition gegenüber diesen EDs, insbesondere während der frühen Entwicklungsphasen, hat mehrere negative Auswirkungen, einschließlich der steigenden RPL2,3,8-Raten. Die meisten negativen Auswirkungen der OCPs entstehen durch die Störung der Signalkaskaden für viele Hormone wie Schilddrüse, HCG und Sexualsteroide6,7,10,24,29,30. Außerdem beeinträchtigen sie die antioxidative Kapazität des Körpers, erzeugen OS und sind daher genotoxisch31. Viele der Bestandteile der Pestizide (z. B. PCBs) sind Xenoöstrogene, die die Wirkung der endogenen Östrogene stören und sich negativ auf die menschliche Gesundheit auswirken. Diese Auswirkungen sind gefährlicher, wenn die Exposition früh im intrauterinen Leben erfolgt29.

Da sie extrem lipophil und nicht abbaubar sind, können sich EDs in Geweben (z. B. Plazenta), Körperflüssigkeiten (z. B. Blut und Fruchtwasser) und biologischen Sekreten (z. B. Muttermilch und Sperma) ansammeln und konzentrieren5,10, 32. Für die OCPs und OPPs umfasst der Transport durch die Plazenta sowohl einfache als auch aktive Transportprozesse33,34.

Wie andere OCPs haben PCBs keine Plazentaschranke30. Eine chronische PCB-Exposition verringert die Fruchtbarkeit und wirkt sich umgekehrt auf die Fortpflanzung aus27. Ihre Plazentaspiegel sind mit einem Rückgang des Synzytiotrophoblastenvolumens, einer Plazentastörung und einem FGR6,10,24,35 verbunden. Frauen mit hohen PCB-Werten zeigten eine abnormale Menstruation, eine hohe Rate an Uterusmyomen, spontane PL, polyzystische Ovarien und Endometriose7.

DDE ist ein Metabolit, der vom OCP DDT abgeleitet ist und in der Landwirtschaft verwendet wird36. Das DDE hat schwache östrogenähnliche und androgene Wirkungen, die die damit verbundenen Signalkaskaden stören können, die sich auf die Fortpflanzung auswirken. Es wurde berichtet, dass die chronische Exposition gegenüber niedrigen Dosen von DDT und/oder DDE spontane PL verursacht und ihre Serumspiegel mit dem Auftreten von RPL in Verbindung gebracht wurden9,37,38,39.

Die Exposition gegenüber Dieldrin während der Schwangerschaft stört die normale Fortpflanzung, wirkt sich negativ auf das Gewicht des Fötus aus und kann zu Skelettanomalien führen40.

Ethion ist ein Organophosphat-Pestizid (OPs), das nicht nur durch die Hemmung des Enzyms Acetylcholinesterase, sondern auch durch nichtcholinerge Effekte wirkt. Die OPs sind zytotoxisch und können die zelluläre Homöostase beeinträchtigen41. Sie induzieren OS hauptsächlich durch eine Erhöhung der Lipidperoxidation und eine Verringerung der Antioxidantienkompetenz42. Die Exposition gegenüber OPs während der Schwangerschaft führt zu deren Anreicherung in der Plazenta und stört das Wachstum und die Entwicklung des Fötus. Ihre Werte im mütterlichen Urin waren mit FGR, kurzem Gestationsalter und RPL9,43,44 verbunden.

Das OS entsteht als Folge einer Störung des Gleichgewichts zwischen freien Radikalen und Antioxidantien und beeinträchtigt die zellulären Makromoleküle und die Homöostase45. Die Entstehung freier Radikale (FR) kann sowohl durch endogene als auch exogene Faktoren ausgelöst werden. Zu den exogenen Auslösern zählen die Belastung durch Strahlung, Umweltverschmutzung, Rauchen, Schwermetalle und Pestizide46. Es ist zu erwähnen, dass alle Phasen einer normalen Schwangerschaft mit einem kontrollierten OS verbunden sind. Dies ist auf den Anstieg der Leukozytenzahl und die übermäßige Produktion freier Radikale zurückzuführen, die mit der Zunahme der Antioxidantien einhergehen47.

Das OS wurde bei RPL-Fällen beobachtet, aber der genaue zugrunde liegende Mechanismus bei der Pathogenese dieser Fälle ist noch ungewiss47,48,49. Der damit einhergehende Anstieg der Produktion freier Radikale schädigt die Makromoleküle des Plazentagewebes (z. B. DNA, Polypeptide und ungesättigte Fettsäuren) und löst den Tod dieser Gewebe aus47. Bogavac et al. berichteten über signifikant höhere SOD-Plasmaspiegel in Fällen mit RPL als in der gesunden Kontrollgruppe. Das Gegenteil wurde bei der Gesamtkapazität der Antioxidantien beobachtet. Sie kamen zu dem Schluss, dass diese Ergebnisse als Prädiktor für RPL48 verwendet werden könnten, was mit unseren Ergebnissen übereinstimmte.

Apoptose spielt in allen Stadien der embryonalen und fetalen Entwicklung eine zentrale Rolle. Die strenge Regulierung des Trophoblastenwachstums/Apoptose-Gleichgewichts ist ein entscheidendes Ereignis, insbesondere während des Implantationsprozesses. Wenn die Apoptose das Wachstum der Trophoblasten übersteigt, treten schlimme Folgen auf, darunter FGR, Präeklampsie und Frühgeburten4,50. In Übereinstimmung mit unseren Erkenntnissen wurde eine Störung des Gleichgewichts zwischen apoptotischen und anti-apoptotischen Proteinen als Schlüsselmerkmal bei RPL51-Fällen erkannt. Die Einwirkung von Umweltgiften könnte zu dieser Störung und damit zu RPL52 führen. Pestizide können Apoptose über das OS und ihre Wirkung auf den intrinsischen Weg (mitochondriale oder DNA-Schädigung) und/oder den extrinsischen Weg (durch Todesrezeptoren) auslösen34.

Bei spontanen RPL-Fällen können Pestizide Risikofaktoren sein. Sie sind mit einem zunehmenden Plazenta-OS und einer Plazenta-Apoptose verbunden. Es sollten spezifische Maßnahmen ergriffen werden, um die Belastung der Mütter durch diese Schadstoffquellen zu verringern, insbesondere in unterentwickelten Ländern und Entwicklungsländern.

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Wiederkehrender Schwangerschaftsverlust

Endokrine Disruptoren

Schwangerschaftsverlust

Einschränkung des fetalen Wachstums

Organische Chlorpestizide

Organophosphat-Pestizid

Polychlorierte Biphenyle

Dichlordiphenyltrichlorethan

Dichlordiphenyldichlorethylen

Oxidativen Stress

Plazentares Stickoxid

Thiobarbitursäurereaktive Substanzen

Plazenta reduziertes Glutathion

Plazenta-Superoxid-Dismutase-Aktivität

B-Zell-Lymphom-2

Cystein-Aspartat-Protease

Toxoplasmose, Röteln-Cytomegalievirus, Herpes simplex und HIV

Ethylendiamintetraessigsäure

Humanes Choriongonadotropin

Gaschromatographie-Massenspektrometrie

Phosphatpufferlösung

Phenylmethansulfonylfluorid

Bürstenrandmembran

Desoxyribonukleinsäure

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Abteilung für medizinische Biochemie und Molekularbiologie, Medizinische Fakultät, Universität Assiut, EL Gammaa Street, Assiut City, 71515, Ägypten

Hier AH El-Baz & Khalid M. Mohany

Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, Medizinische Fakultät, Frauengesundheitskrankenhaus, Universität Assiut, Stadt Assiut, 71515, Ägypten

Ahmed F. Amin

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Konzeptualisierung und Studiendesign: MAHE, AFA und KMM, Datenkuration: MAHE, AFA und KMM, Untersuchung: MAHE und KMM, Methodik: MAHE, AFA und KMM, Software: KMM, Validierung: MAHE, AFA und KMM, Schreiben – erster Entwurf: MAHE und KMM, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung: KMM Alle Autoren haben das endgültige Manuskript überprüft und genehmigt.

Korrespondenz mit Khalid M. Mohany.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

El-Baz, MAH, Amin, AF & Mohany, KM Die Exposition gegenüber Pestizidbestandteilen führt zu wiederholten Schwangerschaftsverlusten, indem sie den oxidativen Stress und die Apoptose in der Plazenta erhöhen: eine Fall-Kontroll-Studie. Sci Rep 13, 9147 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36363-2

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Eingegangen: 18. April 2023

Angenommen: 02. Juni 2023

Veröffentlicht: 05. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36363-2

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