Lösliche Amyloid-Beta-Oligomere blockieren das Lernen

Scientific Reports Band 6, Artikelnummer: 22728 (2016) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Es wird angenommen, dass nach dem Lernen während des Slow-Wave-Schlafs erzeugte scharfe Wellenwellen (SWRs) im Hippocampus eine entscheidende Rolle bei der Gedächtnisbildung spielen. Während bei der Alzheimer-Krankheit über abnormale Schwingungen des Hippocampus berichtet wurde, bleibt der funktionelle Beitrag von SWRs zu den typischerweise beobachteten Beeinträchtigungen des räumlichen Gedächtnisses unklar. Diese Beeinträchtigungen stehen im Zusammenhang mit degenerativen synaptischen Veränderungen, die durch lösliche Amyloid-Beta-Oligomere (Aβos) hervorgerufen werden, die überraschenderweise die SWR-Dynamik während des Routineverhaltens zu schonen scheinen. Um eine mögliche Wirkung von Aβos auf SWRs bei kognitiv beeinträchtigten Tieren aufzudecken, haben wir Mäuse, denen Vehikel und Aβo injiziert worden waren, einem räumlichen Erkennungsgedächtnistest unterzogen. Aβ-Mäuse waren zwar in der Lage, ein Kurzzeit-Erkennungsgedächtnis zu bilden, zeigten jedoch ein schnelleres Vergessen, was auf eine erfolgreiche Kodierung hindeutet, jedoch auf die Unfähigkeit, zuvor erfasste Informationen angemessen zu stabilisieren und/oder abzurufen. Ohne vorherige kognitive Anforderungen wurden in beiden Gruppen ähnliche Eigenschaften von SWRs beobachtet. Im Gegensatz dazu verschwanden bei kognitiven Herausforderungen die Post-Encoding- und -Recognition-Peaks im SWR-Auftreten, die bei den Kontrollen beobachtet wurden, bei Aβ-Mäusen, was auf eine beeinträchtigte Hippocampus-Verarbeitung räumlicher Informationen hinweist. Diese Ergebnisse deuten auf eine entscheidende Beteiligung von SWRs an der räumlichen Gedächtnisbildung hin und identifizieren die durch Aβ verursachte Beeinträchtigung der SWR-Dynamik als störenden Mechanismus, der für die mit der Alzheimer-Krankheit verbundenen räumlichen Gedächtnisdefizite verantwortlich ist.

Es wurde berichtet, dass Informationsverarbeitung und Gedächtnisbildung bei Nagetieren mit einer Reihe von Potentialschwankungen des Hippocampusfeldes einhergehen, die funktionell wichtig sind. Beispielsweise treten Theta-Oszillationen bei aktivem Verhalten und im REM-Schlaf (Rapid Eye Movement) auf und sollen den zeitlichen Rahmen für die Kodierung von Informationen bilden1. Es wird angenommen, dass Gamma-Oszillationen, die während des Erkundungsverhaltens ausgelöst werden, am Gedächtniserwerb2 beteiligt sind und dass ihre Synchronisierung zur erfolgreichen Ausführung des Arbeitsgedächtnisses3 beiträgt. Während des Slow-Wave-Schlafs (SWS), der auf das Lernen folgt, erhöhen die Schaltkreise des Hippocampus kontinuierlich die Häufigkeit von Sharp-Wave-Ripples (SWRs), die typischerweise bei 0,4 bis 1 Hz wiederkehren4,5. Wichtig ist, dass Ensembles von Hippocampus-Ortszellen beim Auftreten von SWRs ihre sequentielle Aktivität, die während einer früheren Lernepisode ausgelöst wurde, schneller wiedergeben können, was darauf hindeutet, dass SWRs eine wesentliche Rolle bei der Förderung von Gedächtniskonsolidierungsprozessen und der anschließenden langfristigen Stabilisierung neu erworbener räumlicher Gedächtnisspuren spielen6 . Wenn solche SWRs experimentell gestört werden, führt dies zu Gedächtnisdefiziten bei Hippocampus-abhängigen Gedächtnisaufgaben7, was weiter darauf hindeutet, dass eine abnormale rhythmische Aktivität des Hippocampus die Informationsverarbeitung des Hippocampus beeinträchtigen kann, ein dysfunktionales Muster, das auch bei pathologischen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit8 (AD) beobachtet wird.

Die mit AD verbundenen kognitiven Beeinträchtigungen hängen mit degenerativen synaptischen Veränderungen zusammen, die durch das Vorhandensein löslicher Amyloid-Beta-Proteine (Aβs) in gefährdeten Hirnregionen wie dem Hippocampus hervorgerufen werden, die als entscheidend für räumliches Lernen und deklaratives Gedächtnis gelten9. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass frühe oligomere Formen von Aβs und nicht späte fibrilläre Konformationen die funktionellen Eigenschaften des neuronalen Netzwerks beeinträchtigen und für kognitive Dysfunktionen bei AD-Patienten10 sowie in transgenen Mausmodellen dieser Krankheit11 verantwortlich sind. Es wurde festgestellt, dass Aβ-Oligomere (Aβos) die Aktivitäten des Hippocampus-Netzwerks unterschiedlich beeinflussen, indem sie Theta- und Gamma-Oszillationen in vitro reduzieren12 und überraschenderweise SWRs schonen13. Eine genaue Untersuchung zeigt, dass ein solcher Mangel an Wirkung die Folge der Aufzeichnung der Hippocampus-Aktivität entweder in Zellkulturen oder bei Tieren sein kann, die in ihrem Heimkäfig bleiben, eine Grundbedingung, die eine Wirkung von Aβos auf SWRs behindern könnte, die sonst bei kognitiv beeinträchtigten Tieren nachweisbar wäre. Hier wollten wir die Wirkung von Aβos auf neuronale Populationen entschlüsseln, die an der Erzeugung von SWRs bei Mäusen beteiligt sind, die einer Kodierung und Konsolidierung räumlicher Informationen unterzogen werden. Zu diesem Zweck unterzogen wir Mäuse einem räumlichen Erkennungsgedächtnistest in einer modifizierten Version der Y-Labyrinth-Unterscheidungsaufgabe, die auf die Maximierung der räumlichen kognitiven Anforderungen zugeschnitten war. Nachdem wir die Hippocampus-Abhängigkeit dieser Aufgabe bestätigt hatten, stellten wir ihre Fähigkeit fest, Beeinträchtigungen des räumlichen Gedächtnisses nach intrazerebroventrikulärer Infusion von Aβos zu erkennen. Anschließend bestimmten wir die Signatur dieser Aβo-Behandlung auf Hippocampus-SWRs bei Mäusen ohne kognitive Anforderungen oder während einer einzelnen räumlichen Diskriminierungssitzung.

Um die Auswirkungen von Aβos auf das räumliche Erkennungsgedächtnis und das trainingsinduzierte Hippocampus-SWR zu charakterisieren, verwendeten wir eine modifizierte Version der Y-Labyrinth-Unterscheidungsaufgabe mit zwei Armen, die in einem 8-armigen Radiallabyrinthgerät durchgeführt wurde und auf die Steigerung der räumlichen kognitiven Anforderungen ausgelegt war ( Abb. 1a). Wie erwartet führte nach einer einzelnen Kodierungsphase von 10 Minuten mit nur zwei zugänglichen Armen ein kurzes Inter-Trial-Intervall (ITI) von 10 Minuten zu einer starken Präferenz für den unerforschten (zuvor geschlossenen) Arm während der Testphase (Abb. 1a). ). Interessanterweise ergab die Erhöhung des ITI von 10 Minuten auf 24 Stunden, dass die Leistung des räumlichen Erkennungsgedächtnisses innerhalb dieses umfangreichen Zeitfensters immer noch über dem Zufall lag (Abb. 1a). Wichtig ist, dass die bilaterale regionsspezifische Inaktivierung des Hippocampus mit dem Natriumkanalblocker Lidocain, der unmittelbar nach der Kodierung mit beeinträchtigtem Erkennungsgedächtnis infundiert wurde, 4 Stunden später untersucht wurde (n = 9/Gruppe, t16 = 5,85, p < 0,0001) und damit die unterstützende Rolle des Hippocampus bestätigte Hippocampus bei der Bildung und dem Ausdruck des Erkennungsgedächtnisses (Abb. 1b).

Testen des räumlichen Erkennungsgedächtnisses in einer modifizierten Version der Y-Labyrinth-Unterscheidungsaufgabe.

(a) Die Erkennung des neuartigen Arms ist von langer Dauer, wie sich aus seiner Persistenz über steigende ITIs zwischen Kodierungs- und Erkennungsphasen des Testverfahrens im 8-armigen Radiallabyrinth-Aufbau (n = 15 für ITI 10 Minuten und 4 Stunden, n = 14 für ITI 24 h und n = 11 für ITI 2 h, **p < 0,01; ***p < 0,001 versus Zufallsniveau, t-Tests (b) Stummschaltung der Hippocampus-Aktivität durch infundiertes Lidocain nach Kodierung beeinträchtigt das Erkennungsgedächtnis, untersucht 4 Stunden später im Vergleich zu Mäusen, denen Vehikel (aCSF) injiziert wurde (n = 9/Gruppe, t16 = 5,85, ***p < 0,0001).

Als nächstes versuchten wir, den Einfluss von Aβos auf die Gedächtnisleistung herauszufinden. Wir verwendeten einen standardisierten Assay, um Oligomere aus synthetischen Aβ-Peptiden zu erzeugen. Wie bereits berichtet14, ergab die Western-Blot-Analyse der Aβo-Präparation unter Verwendung des gegen das menschliche β-Amyloidpeptid gerichteten monoklonalen 6E10-Antikörpers das Vorhandensein von Aβ(1–42)-Monomeren, -Dimeren, -Trimeren und -Tetrameren unter phosphatgepufferten Salzlösungsbedingungen (PBS) ( Abb. 2a). Größere oligomere Aggregate im Bereich von 30 bis 100 kDa wurden auch nach 24-stündiger Inkubation bei 4 °C nachgewiesen. Das bei größeren oligomeren Anordnungen beobachtete Verschmieren kann möglicherweise auf eine gegenseitige Umwandlung zwischen diesen Anordnungen während der Elektrophorese hinweisen (Abb. 2a). Da berichtet wurde, dass verschiedene lösliche Aβ-Oligomerspezies kognitive Defizite hervorrufen, darunter Dimere, Trimere, Dodecamere und größere lösliche Aβ-Oligomere mit Molekulargewichten von 90 bis 650 kDa (20 bis 150 Mer)15, haben wir uns für die Injektion einer inkubierten Aβo-Mischung entschieden 24 h bei 4 °C, in der die meisten dieser Arten vorkommen. Fünfzehn Tage nach einer einzelnen intrazerebroventrikulären Injektion von Aβos oder Vehikel (PBS) untersuchten wir die Erkennungsgedächtnisleistung 10 Minuten, 2 Stunden oder 4 Stunden nach der Kodierung (Abb. 2b). Nach der kürzeren Retentionsverzögerung verbrachten sowohl PBS- als auch Aβo-injizierte Mäuse mehr Zeit im neuen Arm als in den bekannten (zuvor besuchten) Mäusen (Abb. 2c; n = 6/Gruppe). Im Gegensatz dazu zeigten Mäuse, denen Aβo injiziert worden war, im Vergleich zu Kontrollen eine schlechtere Leistung, wenn die Retentionsverzögerung zwischen der Kodierungs- und der Testphase zunahm. Obwohl nicht signifikant, begann sich die Beeinträchtigung nach 2 Stunden zu zeigen. (Abbildung 2c, n = 8–9/pro Gruppe). Nach einer Verzögerung von 4 Stunden konnten Mäuse, denen Aβo injiziert worden war, den neuen Arm nicht unterscheiden (Abb. 2c, n = 11–12 pro Gruppe). Sie waren stark beeinträchtigt und zeigten zufällige Leistungen, während Mäuse, denen das Vehikel injiziert worden war, noch erfolgreich waren und ein ähnliches Leistungsniveau zeigten wie nach der kurzen Retentionsverzögerung (Abb. 2c). Diese verzögerungsabhängige Aβo-Beeinträchtigung war gedächtnisspezifisch, da es während der Kodierungsphase keinen störenden Effekt der Aβ-Behandlung auf die gesamte Erkundungszeit der Arme des Labyrinths gab (Aβ-Mäuse: 222,49 Sek. ± 29,36; PBS-Mäuse: 218,09 Sek. ± 23,25, t21 = 0,12, NS, n = 11–12) oder die Testphase (Aβ-Mäuse: 105,06 Sek. ± 23,24; PBS-Mäuse: 131,36 Sek. ± 26,74, t21 = 0,74, NS). Ebenso gab es keine Präferenz für einen bestimmten Arm (Armpräferenz, Zwei-Wege-ANOVA, F(1,42) = 0,0029, NS) und keine Auswirkung der Behandlung auf die Armpräferenz (Armpräferenz × Behandlungsinteraktion, F(1,42). ) = 0,2415, NS) während der Kodierungsphase (offener Arm 1: Aβ-Mäuse: 108,21 Sek. ± 13,69; PBS-Mäuse 112,82 Sek. ± 13,34; offener Arm 2: Aβ-Mäuse: 114,27 Sek. ± 16,6; PBS-Mäuse: 105,27 Sek. ± 11,69, n = 11–12). Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Mäuse, denen Aβo injiziert wurde, in der Lage waren, visuell-räumliche Informationen zu verarbeiten und ein Kurzzeiterkennungsgedächtnis zu bilden. Wenn die Retentionsverzögerung jedoch verlängert wurde, zeigten sie ein beschleunigtes Vergessen, ein Gedächtnisprofil, das auch bei transgenen Mausmodellen von AD16 beobachtet wurde.

Aβos beeinträchtigen das räumliche Erkennungsgedächtnis zeitabhängig.

(a) Immunblot-Analyse der intrazerebroventrisch injizierten Aβo-Lösung, die die Aggregationszustände von Aβos vor und nach 24-stündiger Inkubation bei 4 °C zeigt. In der frisch hergestellten Lösung waren Monomere, Dimere, Trimere und Tetramere vorhanden. Nach 24-stündiger Inkubation wurde auch ein hohes Molekulargewicht von Aβ(1–42)-Anordnungen im Bereich von 30 bis 100 kDa nachgewiesen. (b) Der Versuchsaufbau wird gezeigt. (c) Während die Erkennungsgedächtnisleistung bei Aβ-Mäusen nach 10 Minuten (n = 6) ähnlich war wie bei PBS-Kontrollen, begann sie abzunehmen, als der ITI zwischen Kodierung und Test von 2 (n = 8–9) auf 4 Stunden anstieg. Bei der längeren ITI waren Aβ-Mäuse (n = 11) im Vergleich zu PBS-Kontrollmäusen (n = 12) stark beeinträchtigt, was auf ein schnelleres Vergessen hindeutet (Behandlung x Verzögerungsinteraktion F2,39 = 3,48, p < 0,05, **p < 0,01). versus PBS-Kontrollen).

Aβos wurden intrazerebroventrisch injiziert, um eine durch die Injektionskanüle verursachte Schädigung des Hippocampus zu vermeiden, die nachfolgende elektrophysiologische Aufzeichnungen im Hippocampus hätte beeinträchtigen können. Um zu überprüfen, ob Aβos in den Hippocampus eingedrungen ist und zum Zeitpunkt der Verhaltens- und elektrophysiologischen Untersuchungen 15 Tage nach der Injektion noch vorhanden war, führten wir Experimente durch, bei denen wir die Konzentrationen des Aβ(1–42)-Peptids im Hippocampus 1 Tag und 15 Tage lang maßen Tage nach der intrazerebroventrikulären Injektion. Aβ(1–42)-Peptide waren nach 15 Tagen nachweisbar. Allerdings war erwartungsgemäß die Aβ(1–42)-Peptidkonzentration im Hippocampus nach 15 Tagen niedriger (104,95 ± 41,6 pg/g Gesamtprotein; n = 4) im Vergleich zu 1 Tag (661,37 ± 243,67 pg/g). Gesamtproteine; n = 4), eine Abnahme, die wahrscheinlich auf die zerebrale Clearance zurückzuführen ist. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die von uns beobachteten Aβo-induzierten Verhaltens- und elektrophysiologischen Veränderungen (siehe unten) zumindest teilweise mit der Amyloidpathologie des Hippocampus zusammenhängen.

Das Gedächtnisprofil von Aβo-injizierten Mäusen weist auf die Unfähigkeit hin, im Laufe der Zeit ein stabiles Gedächtnis zu bilden, und lässt auf gestörte Konsolidierungsprozesse schließen, bei denen SWRs vermutlich eine privilegierte Rolle spielen6. Um die Auswirkungen von Aβos auf die Dynamik von SWRs zu untersuchen, haben wir die potenzielle Aktivität des extrazellulären Feldes in der CA1-Region aufgezeichnet, was es uns ermöglichte, verschiedene Schlaf-/Wachstadien, die in unserem Erkennungsgedächtnisparadigma ausgelöst werden, zu lokalisieren und zu charakterisieren. Diese Hippocampus-Aufzeichnungen wurden 15 Tage nach intrazerebroventrikulären Injektionen von Aβos durchgeführt. Ein typisches Beispiel für einen SWS/REM/Wach-Wechsel sowie entsprechende Elektromyogramm- (EMG) und lokale Feldpotentialmuster (LFP) für jeden dieser Zustände sind in Abb. 3a–e dargestellt. Wir haben unsere Analyse nur auf SWRs konzentriert, die während der SWS-Kämpfe auftreten. Bei der Analyse der Eigenschaften von SWRs (Basis-Auftretensrate, Häufigkeit, Dauer und normalisierte Leistung) während langsamer Schlafperioden, die auftreten, wenn die Tiere 80 Minuten lang ohne Verhaltensaufforderung in ihrem Heimkäfig blieben (Abb. 4a), stellten wir fest, dass dies insgesamt der Fall ist Die SWR-Eigenschaften wurden durch die Aβo-Behandlung nicht beeinträchtigt (Abb. 4b – e). Die Auftrittsrate, Häufigkeit, Dauer und normalisierte Leistung von SWRs waren zwischen PBS- und Aβo-injizierten Gruppen sehr ähnlich (NS für alle Vergleiche, t-Test, n = 10–13). Dieser Befund steht im Einklang mit früheren Beobachtungen, die keine Veränderung der SWR-Eigenschaften durch Aβo13 zeigten. Im scharfen Gegensatz dazu zeigten kognitiv beeinträchtigte Aβ-Mäuse im Vergleich zu PBS-Kontrollmäusen beeinträchtigte SWR-Muster (siehe unten).

Repräsentative Beispiele für Hippocampus-LFP und EMG in verschiedenen Schlaf- und Wachzuständen.

(a) Typischer Wechsel in REM/SWS/Wach über den 4-stündigen Zeitverlauf zwischen Kodierungs- und Erkennungstests, während die Maus in ihrem Heimkäfig blieb (experimentelles Paradigma siehe Abb. 5). (b–d) Repräsentative Beispiele für LFP aus der Hippocampus-CA1-Region (CA1) und EMG während SWS (b), REM (c) und Wachzustand (d). (e) Repräsentative Aufzeichnungen von SWRs in der CA1-Region des Hippocampus. EMG: extrazelluläre Aufzeichnungen der Nackenmuskulatur; CA1: LFP und gefiltertes LFP, aufgezeichnet aus Pyramidenzellschichten des Hippocampus.

Eigenschaften von SWRs, die während des Grundruhezustands in PBS-Kontrollmäusen (graue Balken, n = 13) und Aβo-injizierten Mäusen (schwarze Balken, n = 10) erzeugt werden.

(a) Der Versuchsaufbau wird gezeigt. Auftretensrate (b), Häufigkeit (c), Dauer (d) und normalisierte Leistung (e) von SWS-Rs wurden durch die Aβ-Behandlung nicht beeinflusst (p > 0,2 für alle Vergleiche, t-Test).

Um die Auswirkungen von Aβos auf das Auftreten von SWRs als Funktion der kognitiven Anforderung zu untersuchen, zeichneten wir die potenzielle Aktivität des extrazellulären Feldes in der CA1-Region des Hippocampus über 10 Zeitintervalle von 40 Minuten auf, die wie folgt verteilt waren: Basisaktivität vor der Gedächtniskodierung (2 Intervalle), kodierungsinduzierte Aktivität (6 Intervalle) und testinduzierte Aktivität (2 Intervalle) (Abb. 5a). Dieser segmentierte Zeitverlauf ermöglichte es uns, die Dynamik von SWRs zu bestimmen und zu charakterisieren, die im Ruhezustand und in verschiedenen Phasen der räumlichen Gedächtnisverarbeitung, nämlich Kodierung, Konsolidierung und Erkennung, auftreten. Da das Gedächtnisdefizit bei Mäusen, denen Aβo injiziert worden war, 4 Stunden nach der Kodierung signifikant war, haben wir diesen Zeitpunkt nur für unsere elektrophysiologischen Aufzeichnungen beibehalten. Es ist zu beachten, dass die Häufigkeit und Dauer von SWS-Episoden im zeitlichen Verlauf des Experiments in beiden Gruppen ähnlich waren (Auftretensrate: Aβ-Mäuse 7,1 pro Stunde ± 0,61; PBS-Mäuse 8,01 pro Stunde ± 0,73; Dauer: Aβ Mäuse, 5,36 Min. ± 0,5; PBS-Mäuse, 4,68 Min. ± 0,49; F < 1, NS für alle Vergleiche, n = 7/pro Gruppe). Auch die REM-Episoden waren in beiden Gruppen ähnlich (Auftretensrate: Aβ-Mäuse 3,89 pro Stunde ± 0,14, PBS-Mäuse 3,75 pro Stunde ± 0,19; Dauer: Aβ-Mäuse 1,20 Min. ± 0,15; PBS-Mäuse 1,23 Min. ± 0,15; F < 1, NS) . Auch die Menge an SWS pro 40-Minuten-Behälter war in beiden Gruppen ähnlich und lag zwischen 22,32 Minuten ± 3,53 und 30,41 Minuten ± 1,5 bei PBS und zwischen 23,15 Minuten ± 3,56 und 33,46 Minuten ± 1,02 bei Tieren, denen Aβo injiziert worden war, mit Ausnahme der Zeiträume nach der Kodierung und nach dem Test (Bins 3 und 9, in denen die ersten 20 Minuten normalerweise im Wachzustand verbracht wurden). Während dieser spezifischen Zeitintervalle lag die Menge an SWS zwischen 12,79 Minuten ± 1,76 und 12,97 Minuten ± 1,85 in der PBS-Gruppe und zwischen 12,24 Minuten ± 2,05 und 14,22 Minuten ± 1,95 in der Aβo-injizierten Gruppe.

Zeitlicher Verlauf der SWR-Auftrittsrate über einen Zeitraum von 40 Minuten vor und nach den Kodierungs- und Testphasen des räumlichen Erkennungsgedächtnisverfahrens bei Mäusen, denen Vehikel und Aβo injiziert wurden.

(a) Der Versuchsaufbau wird gezeigt. (b,c) Kodierungs- und erkennungsinduzierte Peaks (dargestellt durch dunkelgraue bzw. schwarze Balken) in den SWR-Auftretensraten, beobachtet in PBS-Kontrollen (b), oberes Feld, *p < 0,05 im Vergleich zu anderen Messungen, Bonferroni t- Test, n = 7) wurden bei Aβo-injizierten Mäusen abgeschafft (c), oberes Feld, NS im Vergleich zu allen anderen Messungen, Bonferroni-t-Test, n = 7). Ein ähnliches Wirkungsmuster von Aβos auf SWRs wurde über kürzere Zeitintervalle von 20 Minuten beobachtet (untere Bilder). Beachten Sie, dass die Tiere in den ersten 20-Minuten-Abschnitten nach der Kodierung und nach dem Test im Allgemeinen keine SWS-Episoden zeigten, was die Beurteilung der mit SWS verbundenen SWRs verhinderte (die ersten SWS-Episoden traten bei 23,72 ± 2,23 Minuten und 23,43 ± 1,61 Minuten im Fahrzeug auf). - bzw. Aβo-injizierte Mäuse).

Interessanterweise waren im Verlauf dieses Experiments bei PBS-Kontrollmäusen zwei Spitzenwerte für das Auftreten von Hippocampus-SWRs deutlich erkennbar, einer wurde bei der Erkundung der beiden verfügbaren Arme des 8-armigen Radiallabyrinths ausgelöst, der andere trat in der Erkennungsphase des auf Testverfahren, bei dem Mäuse das Vorhandensein des neuen offenen Arms erfolgreich identifizierten (siehe Sterne, oberes Feld, Abb. 5b). Tatsächlich zeigte ANOVA einen signifikanten Haupteffekt von „Zeitintervallen“ in der PBS-Gruppe (F6,9 = 16,16, p < 0,0001), der auf eine Zunahme des Nachlernens zurückzuführen war (p < 0,05 im Vergleich zu allen anderen Messungen, Bonferroni t- Test) und Auftreten von SWRs nach dem Test (p < 0,05 im Vergleich zu allen Messungen außer dem ersten Bin und dem Post-Learning-Bin, Bonferroni-t-Test). Diese Ergebnisse zeigen, dass eine einzige Lernsitzung ausreicht, um die Häufigkeit des Auftretens von Hippocampus-SWR zu erhöhen, was eine wichtige Beteiligung von Hippocampus-Oszillationen an der Gedächtnisbildung widerspiegelt. Im Gegensatz zu Gedächtnisparadigmen mit mehreren Trainingssitzungen5 wurden jedoch weder nach Kodierungs- noch nach Erkennungstests unserer mit Vehikel und Aβo injizierten Mäuse signifikante Änderungen in der normalisierten Leistung, Dauer oder Häufigkeit von SWRs beobachtet (F < 1, NS für alle Vergleiche). n = 7, Daten nicht gezeigt).

Im scharfen Gegensatz dazu zeigten kognitiv beeinträchtigte Aβ-Mäuse im Vergleich zu PBS-Kontrollmäusen beeinträchtigte SWR-Muster. Die in der Kontrollgruppe (Abb. 5b, oberes Feld) beobachteten durch Kodierung und Erkennung induzierten Peaks in der SWR-Auftretensrate wurden nämlich bei Aβ-Tieren beseitigt (Abb. 5c, oberes Feld). Tatsächlich zeigte eine ANOVA mit „Zeitintervallen“ als wiederholten Messungen und „Behandlung“ (Aβ vs. PBS) als Zwischensubjektvariable einen signifikanten Effekt sowohl von „Zeitintervallen“ (F12,9 = 24,02, p < 0,0001) als auch von „Zeitintervallen“. „ × „Behandlung“-Wechselwirkung (F12,9 = 3,12, p = 0,002), was darauf hinweist, dass die Dynamik der SWRs im Verlauf des Experiments in den beiden Tiergruppen unterschiedlich war. Schließlich ergab der Vergleich des Auftretens von SWRs in allen Zeitintervallen zwischen Kontroll- und Aβo-injizierten Tieren einen signifikanten Unterschied für den Zeitraum nach der Kodierung (t12 = 2,48, p = 0,029) und einen Unterschied nahe der Signifikanz für den Zeitraum nach dem Test (t12). = 2,09, p = 0,058), wobei alle anderen Messungen zwischen den beiden Gruppen ähnlich bleiben (p > 0,2).

Als wir unsere Analyse der SWR-Dynamik verfeinerten, indem wir sie auf kürzere Zeitintervalle von 20 Minuten beschränkten, fanden wir ähnliche Muster des SWR-Auftretens bei PBS-Kontrollen und Aβo-injizierten Mäusen (Abb. 5b, c, untere Felder). Da die Genauigkeit der Schätzung der Welligkeitsrate bei sehr kurzen SWS-Zyklen abnimmt, haben wir nur Tiere berücksichtigt, die mindestens 5 Minuten lang kumuliert SWS im Behälter exprimierten. Dies führte zu ungleichen Tierzahlen in den 20-Minuten-Bins (siehe Zahlen in den Balken, untere Felder von Abb. 5) und machte die Verwendung einer ANOVA ähnlich der für 40-Minuten-Bins-Histogramme durchgeführten Analyse unmöglich. Ein Vergleich der SWR-Auftretensrate während 20-Minuten-Bins bestätigte jedoch einen signifikanten Unterschied zwischen Fahrzeug- und Aβo-injizierten Gruppen während des zweiten Post-Codierungs-Bins (t12 = 2,43, p = 0,032, n = 7).

Die Einteilung der Gesamtzeit und nicht der SWS-Zeit könnte bedeuten, dass bei einigen Tieren die SWR-Rate für die erste 40-Minuten-Zeitspanne beispielsweise über die ersten 5 Minuten der SWS berechnet wurde, während sie für eine andere Zeitspanne über die ersten 30 Minuten berechnet wurde darauf, wie viel das Tier in dieser Zeit geschlafen hat. Daher haben wir eine zusätzliche Analyse durchgeführt, bei der wir nur Zeitintervalle berücksichtigten, die nur SWS entsprechen (Abb. 6). Für jedes Tier wurde die Dauer der SWS-Episoden aus drei verschiedenen Teilen des Verhaltensexperiments kumuliert: 1) vor der Kodierung, 2) zwischen Kodierung und Test und 3) nach dem Test. Daher wurde die Dauer der SWR-Episoden in 15-Minuten-Bins innerhalb jedes Teils unterteilt und die SWR-Auftretensrate als Anzahl der Wellen ausgedrückt, die innerhalb jedes 15-Minuten-SWS-Bins auftraten (Abb. 6). Diese Analyse bestätigte die Aufhebung des lernbedingten Anstiegs der SWR-Auftretensrate bei Aβo-injizierten Tieren. Tatsächlich zeigte eine Zwei-Wege-ANOVA neben dem Haupteffekt der Wiederholung („SWS-Bins“) (F12,11 = 22,56, p < 0,0001) eine signifikante Wechselwirkung zwischen „SWS-Bins“ × „Behandlung“ (F12,11 = 2,33, p =). 0,012), was auf einen unterschiedlichen zeitlichen Verlauf des Auftretens von SWRs in den beiden Gruppen hinweist. Darüber hinaus zeigte eine einfaktorielle ANOVA einen signifikanten Haupteffekt der Wiederholung in der PBS-Kontrollgruppe (F6,11 = 15,1, p < 0,0001) und der Aβo-injizierten Gruppe (F6,11 = 9,11, p < 0,0001). In der Kontrollgruppe ergab die Post-hoc-Analyse einen signifikanten Anstieg des Auftretens von SWRs nach dem Lernen und nach dem Test (p < 0,05 im Vergleich zu allen anderen Messungen, Bonferroni-T-Test). Im Gegensatz dazu wurde bei Aβ-Tieren kein Unterschied zwischen der Vorkommensrate in SWS-Behältern festgestellt (NS für alle Vergleiche, Bonferroni-t-Test). Auch direkte Vergleiche der SWR-Auftretensraten in allen SWS-Bins zwischen den beiden Gruppen zeigten einen signifikanten Unterschied für den Zeitraum nach der Kodierung (t12 = 2,41, p = 0,032), ein Unterschied, der sich der Signifikanz für den Zeitraum nach dem Test nähert (t12 = 2,0, p = 0,068) und kein Unterschied für alle verbleibenden Klassen (p > 0,2).

Zeitlicher Verlauf der SWR-Auftretensrate in 15-Minuten-Bins von SWS.

Diese restriktive Analyse ermöglichte die Kontrolle der unterschiedlichen SWS-Menge pro Zeitintervall bei den aufgezeichneten Mäusen und zeigte das gleiche Wirkungsmuster wie in Abb. 5 dargestellt. In der PBS-Kontrollgruppe sind durch Kodierung und Erkennung induzierte SWR-Spitzenwerte vorhanden (a), *p < 0,01 im Vergleich zu anderen Messungen, Bonferroni-t-Test, n = 7), aber in der Aβ-Gruppe abgeschafft (b), NS im Vergleich zu allen anderen Messungen, Bonferroni-t-Test, n = 7).

Der testbedingte Anstieg des Auftretens von SWRs ist nicht gedächtnisspezifisch, sondern könnte die Folge der Aufrechterhaltung der Homöostase der neuronalen Schaltkreise sein, die einer längeren Erkundungsphase im Y-Labyrinth zugrunde liegen. Um diese potenzielle Verwirrung zu kontrollieren, haben wir das Untersuchungsprofil von experimentellen Aβo- und Vehikel-injizierten Mäusen, die für Hippocampus-Aufzeichnungen sowohl während der Kodierungs- als auch der Testphase im Y-Labyrinth verwendet wurden, im Detail analysiert. Zurückgelegte Strecke (Kodierung: PBS-Mäuse, 3514,5 ± 134,1 cm; Aβ-Mäuse, 3107,1 ± 248,9 cm; Test: PBS-Mäuse, 1465 ± 496,7 cm; Aβ-Mäuse, 1576,5 ± 126,8 cm), Geschwindigkeit (Kodierung: PBS-Mäuse, 9,2 ± 0,3 cm/s; Aβ-Mäuse, 9,1 ± 0,1 cm/s; Test: PBS-Mäuse, 9 ± 0,5 cm/s; Aβ-Mäuse, 8,7 ± 0,3 cm/s) und Prozentsatz der Immobilität (Kodierung: PBS-Mäuse, 35 ± 2,3 % ; Aβ-Mäuse, 37,1 ± 2,8 %; Test: PBS-Mäuse, 42,6 ± 19,1 %; Aβ-Mäuse, 36,4 ± 5,3 % waren in beiden Gruppen ähnlich. Die Tatsache, dass Mäuse, denen Vehikel und Aβo injiziert wurden, genau dem gleichen Verfahren unterzogen wurden, gepaart mit der Beobachtung, dass diese Mäuse auf ähnliche Weise erforschten und kodierten (wie durch eine ähnliche Erkennungsleistung zwischen Gruppen bei der 10-minütigen Verzögerung gezeigt), ermöglicht den Ausschluss einer Unspezifischen Beitrag der Aufrechterhaltung der Homöostase zu den beobachteten gedächtnisbedingten Veränderungen im SWR-Auftreten. Wir haben im Y-Labyrinth keine Korrelation zwischen dem Auftreten von SWR und der Erkennungsgedächtnisleistung beobachtet (Daten nicht gezeigt), möglicherweise weil die Erkundungszeit im neuen Arm als Hauptindikator für die Erkennungsleistung nur über einen einzigen Versuch gemessen werden kann (angeborener Test mit keine wiederholten Beobachtungen) und fängt die Lebendigkeit der Erinnerung nicht vollständig ein.

Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass die schädliche Wirkung von Aβos auf die Dynamik von SWRs aktivitätsabhängiger Natur ist und nur in kognitiv anspruchsvollen Situationen wirksam ist, die eine Verarbeitung im Hippocampus erfordern.

Das Erkennungsgedächtnis, eine Unterteilung des episodischen Gedächtnisses, ist im Zusammenhang mit AD von besonderem Interesse, da diese Form des Gedächtnisses typischerweise in den frühen Stadien dieser neurodegenerativen Erkrankung beeinträchtigt ist17. Wir haben das klassische Erkennungsverfahren mit zwei Versuchen im Y-Labyrinth an das 8-armige Radiallabyrinth angepasst, um die Abhängigkeit von distalen Hinweisen zu fördern und so die räumlichen kognitiven Anforderungen des Testverfahrens zu erhöhen. Diese Anpassung verdeutlichte das Potenzial für ein langanhaltendes räumliches Erkennungsgedächtnis, das mindestens 24 Stunden anhalten könnte. Seine Hippocampus-abhängige Natur wurde durch eine regionsspezifische postkodierende Inaktivierung des Hippocampus bestätigt, die die Leistung beeinträchtigte, was auf die funktionelle Beteiligung dieser Gehirnregion an der Unterstützung der Bildung und des Ausdrucks des räumlichen Erkennungsgedächtnisses hinweist.

In Übereinstimmung mit früheren Erkenntnissen zeigt unsere Studie einen vorübergehenden Anstieg der Auftrittsrate von Hippocampus-SWRs nach einer räumlichen Lernepisode, was die funktionelle Bedeutung von SWRs bei der fortschreitenden Stabilisierung räumlicher Informationen im Verlauf von Gedächtniskonsolidierungsprozessen weiter verstärkt7. Wir identifizierten zwei Peaks im Hippocampus-SWR-Auftreten während der 40 Minuten nach der Kodierungs- oder der Erkennungsphase, eine neuronale Signatur, die derjenigen ähnelt, die bei assoziativen räumlichen Gedächtnisaufgaben bei Ratten berichtet wurde5,18. Im Gegensatz zu einem Anstieg der Welligkeitsgröße nach neuem assoziativem Lernen oder dem Abrufen des Langzeitgedächtnisses5 fanden wir jedoch keine Änderungen der SWR-Dauer oder der normalisierten Leistung. Dieses unterschiedliche Muster kann auf die Tatsache zurückzuführen sein, dass Mäuse in unserem Erkennungsgedächtnisparadigma nur einmal dem Labyrinth ausgesetzt waren, bevor sie sich auf SWS einließen, als Wellen aufgezeichnet wurden, während die Tiere in der vorherigen Arbeit intensiven Mehrfachtrainingssitzungen unterzogen wurden, in denen sie musste spezifische Lernregeln extrahieren. Darüber hinaus beruhte unser Testverfahren auf der angeborenen Vorliebe von Nagetieren für Neuheiten und beinhaltete kein belohnungsbezogenes Lernen. Bemerkenswert ist das vorübergehende Muster der beiden Hippocampus-SWR-Vorkommensspitzen, die bei Kodierungs- und Erkennungstests beobachtet wurden. Sie dauerten nur 40 Minuten, eine zeitliche Dynamik, die darauf hindeutet, dass sie möglicherweise in erster Linie als auslösender Schalter während des SWS für nachfolgende lang anhaltende zelluläre und molekulare Veränderungen des Gewichts und der Verdrahtungsplastizität innerhalb von Hippocampus-Zellanordnungen gewirkt haben, die aktiv an der Verarbeitung der räumlichen Anordnung der Zellen beteiligt sind Labyrinth-Umgebung. Daher könnten postkodierende SWRs vorwiegend an der Bildung des räumlichen Gedächtnisses beteiligt sein und eine wachsende Bedeutung für dessen Stabilisierung haben, wenn das Gedächtnis im Laufe der Zeit reift. Dementsprechend wären SWRs nicht für den Ausdruck des Gedächtnisses kurz nach der Kodierung erforderlich (nach 10 Minuten ist keine Beeinträchtigung erkennbar), sondern wären erforderlich, um Stabilisierungsprozesse und den anschließenden Zugriff auf die Speicherspur beim Abruf über längere Zeiträume einzuleiten. Dies könnte erklären, warum nach 2 Stunden eine Gedächtnisstörung auftritt (wenn auch nicht signifikant) und nach 4 Stunden häufiger auftritt, möglicherweise weil das Fehlen des SWR-Peaks nach der Kodierung bei Mäusen, denen Aβo injiziert wurde, zu einem Fehler bei der Auslösung des Adäquaten führte progressive Stabilisierungsprozesse während der SWS der allgemeinen räumlichen Konfiguration des Labyrinths. Ein weiterer, wenn auch spekulativer Vorschlag bezüglich der vorübergehenden Natur der beiden SWR-Höhepunkte im Hippocampus besteht darin, dass es in einer eher ethologischen Situation, in der Tiere eine Reihe aufeinanderfolgender Informationen verarbeiten und sich möglicherweise daran erinnern müssen, vorteilhafter ist, wenn diese Informationen verarbeitet werden so schnell wie möglich (dh kurze Spitze der SWRs), um eine Überlappung der Hippocampus-Wiederholungen während nachfolgender Perioden ruhiger Wachsamkeit oder Schlafphasen zu vermeiden. Darüber hinaus erfordert die Fähigkeit des Tieres, die Labyrinthumgebung später zu erkennen, die erfolgreiche Wiederherstellung zuvor stabilisierter Hippocampus-Ortskarten. SWRs sind wahrscheinliche Kandidaten für einen solchen Stabilisierungsprozess durch die Stärkung räumlicher Zellverbände19. Funktionell können die von uns identifizierten durch Kodierung und Erkennung induzierten SWR-Antriebe unterschiedliche Rollen übertragen. Bei der Kodierung könnte der SWR-Vorkommenspeak im Hippocampus die fortschreitende Stabilisierung der allgemeinen räumlichen Konfiguration des Labyrinths (dh des Zugangs zu zwei Armen des Labyrinths) während des SWS einleiten. Bei Erkennungstests kann der SWR-Antrieb die teilweise Neuzuordnung von Hippocampus-Ortsfeldern im Zusammenhang mit der Bildung einer aktualisierten Darstellung der Umgebung widerspiegeln, in der jetzt ein zusätzlicher Arm des Labyrinths verfügbar ist.

Da SWRs bei kognitiv beeinträchtigten Tieren ausgelöst werden, ist zu erwarten, dass ihre dysfunktionalen Muster gedächtnisbezogene Prozesse beeinträchtigen. Dementsprechend führen abnormale SWR-Signaturen bei experimenteller Störung zu einer Beeinträchtigung des räumlichen Lernens6,20,21. Im Hinblick auf neurodegenerative Erkrankungen wie AD ist der funktionelle Beitrag von SWRs zu den gemeldeten Beeinträchtigungen des räumlichen Gedächtnisses jedoch noch wenig verstanden. Um die Beobachtung umzusetzen, dass kognitive Defizite von AD-Patienten eher mit den löslichen Aβ-Spiegeln als mit der Plaque-Entwicklung per se korrelieren22, haben wir uns dafür entschieden, Mäusen intrazerebroventrisch synthetische Formen von Aβos zu injizieren. Dieses Modell führt viel schneller zu kognitiven Defiziten als andere transgene Tiermodelle, bei denen sich Gedächtnisstörungen erst innerhalb von Monaten entwickeln, und ermöglicht eine strenge Kontrolle über den zeitlichen Verlauf der AD-Symptome23. Wir fanden heraus, dass Mäuse, denen Aβo injiziert wurde, im Vergleich zu Kontrolltieren ein schnelleres Vergessen zeigten, ein Gedächtnisprofil, das auf die Unfähigkeit hindeutet, langanhaltende Erinnerungen zu bilden, zu stabilisieren oder abzurufen. Da das räumliche Erkennungsverfahren auf der natürlichen Tendenz von Tieren beruht, nach Neuem zu suchen, bleibt die Möglichkeit bestehen, dass die Aβo-Behandlung andere nicht-mnesische Verhaltenskomponenten beeinflusste, wie zum Beispiel eine verringerte Anziehungskraft auf den neuen Arm oder eine mit Neuheiten verbundene erhöhte Angst davor würde die Erforschung des neuartigen Arms während der Testphase verhindern, obwohl er sich an die zuvor erforschten Arme erinnert. Die Beobachtung eines intakten Erkennungsgedächtnisses bei einer sehr kurzen Verzögerung (10 Minuten) bei Mäusen, denen Aβo injiziert wurde, macht diese potenziellen Störfaktoren jedoch unwahrscheinlich. Es verstärkt die Existenz veränderter Gedächtniskonsolidierungs- und Abrufprozesse weiter, zwei mechanistische Erklärungen, die bereits in anderen transgenen AD-Modellen nahegelegt wurden, in denen nur ein früher Zustand der Aβ-Aggregation ohne Plaquebildung vorliegt16.

Wir fanden heraus, dass der beschleunigte Gedächtnisverfall bei mit Aβ behandelten Mäusen mit einer Abschaffung der beiden zeitlich begrenzten SWR-Spitzenwerte verbunden war, die normalerweise bei Kontrollen beobachtet werden. Die Tatsache, dass Mäuse, denen Vehikel und Aβo injiziert wurden, genau dem gleichen Verfahren unterzogen wurden, gepaart mit der Beobachtung, dass diese Mäuse auf ähnliche Weise erforschten und kodierten (wie durch eine ähnliche Erkennungsleistung zwischen Gruppen bei der 10-minütigen Verzögerung gezeigt), ermöglicht es, die Beteiligung zu minimieren von unspezifischen Aspekten unseres Testverfahrens. Obwohl wir während der Tests im Y-Labyrinth keine Hippocampusaktivität von Mäusen aufzeichneten, ist es wahrscheinlich, dass Mäuse beider Gruppen während der Erkundung des Labyrinths einen ähnlichen Theta-Gehirnzustand aufrechterhielten. Daher hängt der Anstieg des SWR-Auftretens, der sowohl nach der Kodierungs- als auch der Testphase bei Mäusen mit Vehikel-Injektion, aber nicht mit Aβo-Injektion beobachtet wurde, wahrscheinlich hauptsächlich mit der Gedächtniskomponente des Testverfahrens zusammen und nicht mit einem unterschiedlichen Erfordernis der neuronalen Homöostase dazwischen die beiden getesteten Gruppen. Insgesamt deuten unsere Daten darauf hin, dass die beiden zeitlich begrenzten Peaks der SWRs wahrscheinlich eine Voraussetzung für die Bildung und den genauen Ausdruck des räumlichen Erkennungsgedächtnisses darstellen.

Auf mechanistischer Ebene wird die Gedächtnisreaktivierung als zentraler iterativer Mechanismus in zeitgenössischen Konsolidierungsmodellen betrachtet. Hippocampus-Ortszellen, die während der räumlichen Erkundung koaktiv waren, weisen während des SWS korrelierte Feuermuster auf, was einen Wiederholungsmechanismus aufdeckt. Wichtig ist, dass die Wiedergabe im Hippocampus die ursprüngliche zeitliche Reihenfolge beibehält und bevorzugt während des Auftretens von SWRs7,9,19 auftritt, was diesen spezifischen Offline-Oszillationen eine privilegierte Rolle bei der Förderung von Gewicht und Verdrahtung der synaptischen Plastizität sowie bei der Koordinierung der Gedächtniskonsolidierung über hippocampus-kortikale Netzwerke hinweg verleiht. Wichtig ist, dass unsere Ergebnisse zum ersten Mal zeigen, dass ein fehlender Anstieg der SWR-Auftrittsrate nach dem Lernen und nicht ein absolutes Fehlen von SWRs (die bei Aβ-Mäusen vor dem Gedächtnistest immer noch normal erzeugt werden) dafür verantwortlich sein könnte beeinträchtigtes Gedächtnisprofil von Aβ-Mäusen. Dies deutet auf keine Veränderung des neuronalen Mechanismus hin, der der Erzeugung von SWRs zugrunde liegt, sondern deutet vielmehr darauf hin, dass das Gehirn nicht in der Lage ist, angemessen auf eine bestimmte kognitive Anforderung zu reagieren. Diese Aussage wird darüber hinaus durch die vollständige Erhaltung der SWR-Eigenschaften bei Aβ-behandelten Mäusen unter Ruhebedingungen gestützt, ein Befund, der auch mit der unbeeinflussten anhaltenden SWR-Aktivität übereinstimmt, die in Schnitten von transgenen AD-Mäusen13 und mit Aβ-behandelten Rattenschnitten24 nachgewiesen wurde. Interessanterweise verändern sich die Eigenschaften von SWRs nur, wenn neurofibrilläre Knäuel und Neurodegeneration festgestellt werden, zwei Kennzeichen von AD, die in späteren Stadien der AD-Pathologie auftreten25. Dieser Befund verdeutlicht einen weiteren Mechanismus, der durch die AD-Pathologie ausgelöst wird und die SWR-Eigenschaften über einen anderen Zeitverlauf beeinflussen kann.

Obwohl viele zelluläre und synaptische Mechanismen den Aβ-induzierten Mangel an SWRs erklären können, der bei einer kognitiven Herausforderung ausgelöst wird, ist ein möglicher Kandidat die NMDAR-induzierte synaptische Plastizität. Tatsächlich wurde gezeigt, dass ein hoher Aβos-Spiegel die glutamaterge synaptische Übertragung verändern kann, was wiederum zu synaptischem Verlust führen kann26. Darüber hinaus wurde kürzlich vorgeschlagen, dass die Zunahme des SWR-Vorkommens nach dem Lernen auf die Plastizität des NMDA-Rezeptors und die frühe (bei der Kodierung) neuronale Markierung von hippocampus-kortikalen Netzwerken zurückzuführen ist, ein NMDAR-abhängiger neurobiologischer Prozess, der für die fortschreitende Einbettung von Gedächtnisspuren im Hippocampus erforderlich ist -kortikale Netzwerke während der Schlaf- und Ruhephasen21,27. Es ist daher möglich, dass die frühe Aβ-induzierte Veränderung der NMDA-Rezeptorfunktion die dynamische Reaktion von Hippocampus-Netzwerken auf Anforderungen nach dem Lernen ausschließt.

Zusammenfassend liefern unsere Daten neue Einblicke in die funktionelle Beteiligung von SWRs an den bei AD beobachteten Beeinträchtigungen des räumlichen Gedächtnisses. Während sie unter basalen Bedingungen unbeeinflusst blieben, wurden die Muster des Auftretens von Hippocampus-SWRs, die entweder mit der Kodierung oder dem Ausdruck des Erkennungsgedächtnisses verbunden sind, im Falle einer herausfordernden Situation speziell gestört. Da mit Aβ behandelte Mäuse in der Lage waren, ein kurzfristiges, aber kein langfristiges Erkennungsgedächtnis zu bilden, wirkte sich das Fehlen des SWR-Auftretenspeaks nach der Kodierung wahrscheinlich hauptsächlich auf Konsolidierungsprozesse aus, die an der anschließenden Stabilisierung der Hippocampus-Gedächtnisspur beteiligt waren, und nicht auf Kodierungsprozesse an sich . Das Versagen bei der Expression des Langzeiterkennungsgedächtnisses von Aβ-Mäusen war auch mit dem Fehlen eines dedizierten SWR-Auftretenspeaks verbunden, was möglicherweise darauf hindeutet, dass das Gedächtnis nicht ordnungsgemäß stabilisiert wurde (schnelleres Vergessen) oder dass der Zugriff auf eine teilweise beeinträchtigte Spur nicht mehr möglich war möglich. Während wir die entscheidende Rolle der SWR-Dynamik bei der Gedächtnisverarbeitung im Hippocampus hervorheben, identifizierten unsere Ergebnisse auch das Fehlen lerninduzierter SWR-Auftretensraten als potenziellen frühen Marker für AD.

Das Aβ(1–42)-Peptid wurde von NeuraTest (Bordeaux, Frankreich) erhalten. Vor der Resuspension ließ man jedes Fläschchen 30 Minuten lang auf Raumtemperatur äquilibrieren, um Kondensation beim Öffnen des Fläschchens zu vermeiden. Der erste Schritt bei der Resuspension des lyophilisierten Peptids war die Behandlung in 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-propanol (Sigma-Aldrich, L'Isle d'Abeau, Frankreich). Jedes Peptidfläschchen wurde in 100 % HFIP auf 1 mM verdünnt. Die klare Lösung, die das gelöste Peptid enthielt, wurde dann in Mikrozentrifugenröhrchen aliquotiert. Das HFIP wurde unter Verwendung eines sanften Stickstoffgasstroms unter der Abzugshaube verdampft. Unmittelbar vor der Verwendung wurden die mit HFIP behandelten Aliquots vorsichtig und vollständig durch Pipettenmischen und anschließende 15-minütige Badbeschallung in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (Sigma-Aldrich, L'Isle d'Abeau, Frankreich) auf 2 mM resuspendiert. Anschließend wurde die Probe in 95 μl eiskaltem PBS gelöst, sofort 30 Sekunden lang gevortext und 24 Stunden lang bei 4 °C inkubiert. Die erhaltene Endkonzentration betrug 100 μM (Lagerung bei –80 °C). Dieses Aβ-Präparat wurde zuvor von Stine et al.14 charakterisiert und von Balducci et al.28 in vivo validiert.

Die Elektrophorese wurde auf 4–12 % NuPAGE Bis-Tris-Polyacrylamidgelen (Invitrogen, Frankreich) durchgeführt. Nach der Größentrennung innerhalb des Gels wurden die Proteine auf eine Polyvinylidendifluorid (PVDF)-Membran (Polyscreen®-Membran, Perkin Elmer, Frankreich) übertragen. Die Membranen wurden mit einer Lösung, die 0,1 % Tween 20 und 200 mM Tris-gepufferte Lösung (TTBS) enthielt, ergänzt mit 5 % fettfreier Trockenmilch, 30 Minuten lang blockiert und mit monoklonalem Maus-β-Amyloid 1–16 (6E10; Eurogentec, Frankreich) inkubiert bei 4 °C über Nacht unter leichtem Rühren. Die Inkubation mit dem sekundären fluoreszierenden Antikörper erfolgte 1 Stunde lang bei Raumtemperatur. Nach drei Wäschen mit TTBS und einer mit PBS wurde die Membran mit einem automatischen Infrarot-Bildgebungssystem von Licor Aerius gemäß den Anweisungen des Herstellers gescannt.

Nach der Gewöhnung an die Vivariumsbedingungen wurden 83 männliche C57BL/6J-Mäuse (3–4 Monate) einer stereotaktischen Operation unter tiefer Isoflurananästhesie unterzogen. Als Modell für AD23 haben wir eine intrazerebroventrikuläre Injektion von Aβo verwendet, wie zuvor von Balducci et al.28 beschrieben. Eine Injektionskanüle, die über einen Katheter mit einer 5-μl-Hamilton-Spritze verbunden war, wurde unter Verwendung der folgenden Koordinaten auf den rechten lateralen Ventrikel gerichtet: anteroposterior (AP) relativ zu Bregma, –1,0 mm; lateral (L) zur Mittellinie, 1,3 mm; ventral (V) von der Schädeloberfläche, −2,0 mm. Eine 4 μl-Lösung von Aβos oder phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS), die 5 % DMSO enthielt und als Vehikel verwendet wurde, wurde mit einer Geschwindigkeit von 0,5 μl/min mit einer Injektionspumpe infundiert, die die Spritze steuerte (Harvard Apparatus, Holliston, MA, USA). Bilaterale Elektroden bestehend aus einem isolierten Wolframdraht (Durchmesser 35 μm, California Fine Wires) wurden in die CA1-Region des Hippocampus implantiert (AP: –2,0 mm, L: ±1,5 mm, V: –1,05 mm). Referenz- und Erdungselektroden wurden in das Kleinhirn implantiert. Die Elektromyogramm-Elektrode (EMG) wurde in die Nackenmuskulatur eingeführt. Alle Elektroden wurden an einen 6-poligen Stecker geschweißt, der mit zahnmedizinischem Acrylzement am Schädel befestigt wurde. Bei Mäusen, denen Lidocain infundiert wurde (4 % in künstlicher Liquor cerebrospinalis (aCSF), Sigma-Aldrich), wurden bilaterale Führungskanülen wie zuvor beschrieben in den dorsalen Hippocampus implantiert29. Lidocain (0,5 μl pro Seite) wurde bilateral über Kanülen verabreicht, die mit einer 5 μl-Spritze verbunden waren, die an einer Perfusionspumpe montiert war. Die experimentellen Verfahren entsprachen den offiziellen europäischen Richtlinien für die Pflege und Verwendung von Labortieren (Richtlinie 2010/63/UE) und wurden von der Ethikkommission der Universität Bordeaux genehmigt (Protokoll A50120159).

Das Y-Labyrinth-Verfahren mit zwei Versuchen wird routinemäßig zur Untersuchung des räumlichen Erkennungsgedächtnisses eingesetzt und nutzt die angeborene Tendenz von Nagetieren, neue Umgebungen zu erkunden30. Um den räumlichen kognitiven Anspruch zu erhöhen, haben wir es an das 8-armige Radiallabyrinth (Imetronic, Frankreich) angepasst, bei dem nur drei Arme verwendet wurden, um eine Y-Form zu bilden (90°-135°-135° zwischen den Armen). Jeder Arm war 62 cm lang und 12 cm breit und strahlte von einer zentralen Plattform (32 cm Durchmesser) aus. Das Verhaltensverfahren bestand aus der Explorationsphase (Kodierungsphase) und der Erkennungsphase, die durch verschiedene Inter-Trial-Intervalle (ITIs) getrennt waren. Während des Kodierungsversuchs wurde einer der drei verfügbaren Arme geschlossen. Die Maus wurde auf der zentralen Plattform des Labyrinths positioniert und konnte 10 Minuten lang die beiden verfügbaren Arme erkunden. Während des Erkennungsversuchs konnte das Tier innerhalb von 5 Minuten alle drei Arme erkunden. Die Zeit, die das Tier in jedem der drei Arme des Labyrinths verbrachte, wurde während der Kodierung und der Testphase automatisch aufgezeichnet, wobei der Eintritt in einen Arm gewertet wurde, wenn sich die erste Körperhälfte des Tieres in diesem Arm befand. Somit entsprach die Gesamtzeit, die in allen drei Armen verbracht wurde, der gesamten Erkundungszeit. Mäuse neigen normalerweise dazu, den zuvor blockierten Arm (neuer Arm) des Labyrinths häufiger zu erkunden als die zuvor zugänglichen (vertrauten) Arme. Da dieses Verhaltensparadigma auf der Suche nach Neuheiten beruht, sollte der Erkennungsversuch nicht wiederholt werden und Tiere nur einmal verwendet werden. Die Unterscheidung des neuen Arms von den beiden bekannten Armen wird daher als Index des räumlichen Erkennungsgedächtnisses betrachtet. Die Gedächtnisleistung wurde als Prozentsatz der im Romanarm verbrachten Zeit ausgedrückt und wie folgt berechnet: (im Romanarm verbrachte Zeit/in allen drei Armen verbrachte Zeit) × 100. Die auf der zentralen Plattform des Labyrinths verbrachte Zeit wurde von der Berechnung ausgeschlossen Leistung. Die Wahrscheinlichkeitsstufe wurde auf 33 % der Erkundungszeit festgelegt. Zur Untersuchung wurde außerdem ein detailliertes Profil der Erkundung des Labyrinths durch jedes Tier während der Kodierungs- und Testphasen erstellt (in jedem Arm einschließlich der zentralen Plattform zurückgelegte Strecke, Erkundungsgeschwindigkeit und Prozentsatz der Immobilität, die durch das mit dem Labyrinth gekoppelte Imetronic-Videoverfolgungssystem bereitgestellt wird). Muster der Erforschung von Gruppen, denen Vehikel und Aβo injiziert wurden.

Tägliche Aufnahmen wurden von 9 bis 16 Uhr in einer geschlossenen, undurchsichtigen und schwach beleuchteten Box durchgeführt, in der sich der Heimkäfig des Tieres befinden konnte. Der Mauskopfanschluss war über ein weiches Kabel mit Verstärkern verbunden, so dass sich das Tier frei bewegen konnte. Das Verhalten wurde mit einer Videokamera verfolgt. Elektroenzephalogramme und EMG-Signale wurden mit einem selbstgebauten Differenzial-Wechselstromverstärker verstärkt, mit dem CED Power 1401-Konverter und der Spike2-Software (Cambridge Electronic Design) bei 32 kHz und 16-Bit-Auflösung digitalisiert und zur Offline-Analyse auf einem PC gespeichert. Um LFP-Signale (Local Field Potential) zu erhalten, wurden die Rohsignale zunächst von NDManager31 verarbeitet, der sowohl Filterung als auch Downsampling (von 32 kHz auf 1250 Hz) ermöglichte, und anschließend mit einem Tschebyscheff-Typ-II-Filter (Ordnung 4) im Bereich 100–250 gefiltert Hz-Band. Zur Darstellung und Analyse der Spektrogramme wurde Sonic Vizualizer verwendet. EMG wurde auf 250–350 Hz bandpassgefiltert. Leistungsspektren des Delta- (1–5 Hz) und Theta-Frequenzbands (5–10 Hz) wurden kontinuierlich berechnet. Gehirnzustände, die den Wach-, REM- und Slow-Wave-Schlafzuständen (SWS) entsprechen, wurden vom Experimentator manuell anhand von EMG, Spektrogramm-Delta/Theta-Verhältnissen als Hinweisen sowie Videoaufzeichnung bewertet. SWS-Zustände wurden als Episoden von Immobilität (tonisches EMG) und hoher Delta-Power identifiziert. SWS-Kämpfe, die weniger als 3 Sekunden auseinander lagen, wurden zusammengelegt. REM-Zustände wurden als Episoden mit hoher Theta- und niedriger Delta-Leistung, begleitet von einer atonischen Nacken-EMG-Aufzeichnung, identifiziert. Nach der Filterung der LFP-Signale im 100–250-Hz-Band wurden SWRs nur während bestimmter Zeiträume mithilfe des normalisierten quadratischen Signals (NSS) (FMA Toolbox http://fmatoolbox.sourceforge.net/API/FMAToolbox/Analyses/FindRipples.html) erkannt als SWS klassifiziert. SWRs wurden durch Schwellenwertbestimmung des NSS identifiziert, wenn seine Hüllkurve 2 SD überschritt und der Spitzenwert 5 SD überschritt. Die Zeitpunkte, zu denen das NSS 2 SD überschritt, wurden als Beginn und Ende eines SWR betrachtet. Episoden, die länger als 100 ms dauerten, wurden von der Analyse ausgeschlossen, während Episoden, die weniger als 30 ms voneinander entfernt waren, zusammengeführt wurden. Die Auftrittsrate wurde als Anzahl der SWRs pro Sekunde SWS (SWS-Rs/s) ausgedrückt. Die normalisierte Leistung wurde als Maximum des NSS innerhalb einer Welligkeit berechnet. Zeitintervalle, die weniger als 5 Minuten der gesamten SWS-Dauer enthielten, wurden von der Analyse der SWR-Dynamik ausgeschlossen.

Vierundzwanzig Stunden (n = 4) und 15 Tage (n = 4) nach der intrazerebroventrikulären Injektion von Aβ(1–42)-Oligomeren wurden die Mäuse mit 5 % Isofluran tief anästhesiert und die rechten Hippocampi wurden sorgfältig geerntet und in Lysepuffer enthaltend homogenisiert 20 mM HEPES, 0,15 mM NaCl, 1 % Triton ×100, 1 % Desoxycholsäure, 1 % SDS, pH 7,5 und ergänzt mit einem Proteaseinhibitor-Cocktail (Sigma-Aldrich, L'Isle d'Abeau, Frankreich). Die Proteinmengen von Hippocampus-Homogenaten wurden mit dem Bradford-Protein-Assay bestimmt und auf 500 μg Protein pro Probe normalisiert. Die Hippocampuskonzentration des Aβ(1–42)-Peptids wurde mittels ELISA (Human Amyloid beta 42 Ultrasensitive ELISA Kit, Thermofisher, Frankreich) bewertet. Dieses Kit erkennt spezifisch lösliche Formen menschlicher Aβ(1–42)-Peptide mit vernachlässigbarer Kreuzreaktivität mit menschlichen Aβ(1–40)- oder Maus-Aβ(1–42)-Formen. Die Aβ-Konzentration in den Proben wurde durch Vergleich mit einer Standardkurve (0–250 pg/ml) bestimmt. Die Absorption bei 450 nm wurde mit einem Mikroplattenlesegerät abgelesen.

Die Ergebnisse wurden als Mittelwert ± SEM ausgedrückt. Nach der Überprüfung der Normalität der Verteilungen mit dem Shapiro-Wilk-Test sowie der Homogenität der Varianz mit dem Levene-Test wurden Datenanalysen mithilfe von Varianzanalysen (ANOVAs) durchgeführt, gefolgt von Post-hoc-Vergleichen mittels t-Test mit gegebenenfalls Bonferroni-Korrektur. Für ANOVAs mit wiederholten Messungen haben wir zusätzlich die Sphärizität mittels des Mauchly-Tests getestet. Werte von p < 0,05 wurden als signifikant angesehen.

Zitierweise für diesen Artikel: Nicole, O. et al. Lösliche Amyloid-Beta-Oligomere blockieren den lerninduzierten Anstieg der Hippocampus-Sharp-Wave-Ripple-Rate und beeinträchtigen die Bildung des räumlichen Gedächtnisses. Wissenschaft. Rep. 6, 22728; doi: 10.1038/srep22728 (2016).

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Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der Fondation pour la Recherche Médicale (FRM: DEQ20130326468), der Fondation France Alzheimer, ANR MALZ (ANR-10-MALZ-0001-02, Projekt CorehAlz) und durch Mittel des CNRS (UMR 5293) und der unterstützt Universität Bordeaux (ON, BB, PM). SH wurde durch ein Doktorandenstipendium des Erasmus-Mundus-Programms (ENC-Netzwerk) und Labex Brain (PhD-Verlängerungsprogramm) unterstützt. TB profitierte vom Statusstipendium 4/5/2012-15 und JG wurde vom Programm „Informationstechnologien: Forschung und ihre interdisziplinären Anwendungen“ UDA-POKL 04.01.01-00-051/10-00 (Interdisziplinäre PhD-Studien) unterstützt.

Nicole Olivier und Hadzibegovic Senka haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen.

Bem Tiaza und Meyrand Pierre haben diese Arbeit gemeinsam betreut.

Institut für Neurodegenerative Erkrankungen, Universität Bordeaux, UMR 5293, Bordeaux, 33000, Frankreich

Olivier Nicole, Senka Hadzibegovic, Bruno Bontempi und Pierre Meyrand

CNRS, Institut für Neurodegenerative Erkrankungen, UMR 5293, Bordeaux, 33000, Frankreich

Olivier Nicole, Senka Hadzibegovic, Bruno Bontempi und Pierre Meyrand

Nalecz-Institut für Biokybernetik und biomedizinische Technik, Polnische Akademie der Wissenschaften, Warschau, 02-109, Polen

Judyta Gajda & Tiaza Bem

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ON, SH, PM, TB und BB haben Experimente entworfen, ON, SH, TB, JG und PM haben Experimente durchgeführt, ON, SH, TB, JG und PM haben Daten analysiert, ON, PM, TB und BB haben die Arbeit geschrieben und alle Autoren haben sie überprüft das Manuskript.

Die Autoren geben an, dass keine konkurrierenden finanziellen Interessen bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Nicole, O., Hadzibegovic, S., Gajda, J. et al. Lösliche Amyloid-Beta-Oligomere blockieren den lerninduzierten Anstieg der Hippocampus-Sharp-Wave-Ripple-Rate und beeinträchtigen die Bildung des räumlichen Gedächtnisses. Sci Rep 6, 22728 (2016). https://doi.org/10.1038/srep22728

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Eingegangen: 21. August 2015

Angenommen: 18. Februar 2016

Veröffentlicht: 07. März 2016

DOI: https://doi.org/10.1038/srep22728

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Lösliche Amyloid-Beta-Oligomere blockieren das Lernen